면역세포(IgA) 발달 억제해 종양 내 세균 침투 증가로 만성 염증 유발

IgA 발달 경로 표적으로 하는 맞춤형 치료 가능성 기대

   구강 세균 ‘푸조박테리아’가 대장암의 예후를 악화시킨다는 새로운 연구 결과가 나와 주목을 받고 있다.

연세대 연세암병원 종양내과 김한상 교수와 대장항문외과 한윤대 교수, 생명시스템대학 이인석 교수, 최일석 학생, 김경아 박사, 국립보건연구원 김상철 박사 공동연구팀은 대장암에서 발견되는 구강 세균 푸조박테리아가 암 조직에서 면역 환경을 교란해 예후를 악화시키는 기전을 규명했다고 24일 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘장내 미생물(Gut Microbes, IF 11)’ 최신호에 게재됐다.

푸조박테리아는 구강 내에서 흔히 존재하는 상재균으로 치주염의 주요 원인균이다. 하지만 정상적으로는 대장에 살지 않는 이 균은 특이하게 대장암의 약 절반에서 대장조직 암세포에서 검출된다. 최근에는 대장암 외에도 유방암, 췌장암, 위암과 같은 다른 암 조직에서도 푸조박테리아를 검출했다는 보고도 발표됐다.

연구팀은 선행연구를 통해 대장암에서 푸조박테리아에 감염된 환자의 치료 예후가 감염되지 않은 환자와 비교해 좋지 않음을 확인한 바 있다. 해당 연구에서는 푸조박테리아에 감염된 환자는 T세포의 면역이 감소하고 조절성 T세포의 면역이 증가해 항종양 면역 기능이 떨어지는 것으로 나타났다. 이를 통해 푸조박테리아가 대장암의 불량한 예후와 연관성이 있다는 것은 확인했지만, 아직 그 기전에 대해 명확히 밝혀진 바가 없다.

이에 연구팀은 푸조박테리아 양성 환자 19명과 음성 환자 23명, 총 42명의 대장암 환자 조직에서 단세포 RNA 시퀀싱 분석을 수행해 푸조 박테리아가 종양 미세환경에 미치는 영향을 조사했다. 단세포 RNA 시퀀싱 분석은 조직에서 단세포 수준의 유전자 발현을 관찰하고 세포 사이의 상호작용을 분석할 수 있어 조직 내에서 일어나는 현상에 대해 더 정확히 알 수 있다.

분석 결과, 푸조박테리아 양성 환자에서 면역세포의 분화 상태가 음성 환자와 다르게 나타나는 것을 확인했다. 양성 환자에서 푸조박테리아는 종양과 관련한 대식세포와 상호작용을 방해해 면역글로불린A(IgA) 형질세포의 발달과 분비형 IgA(sIgA) 생성을 저해하는 것으로 나타났다. IgA의 성숙도가 높을수록 암의 예후가 좋았던 반면, 푸조박테리아 양성 대장암에서 IgA의 성숙도가 낮을수록 예후가 특히 좋지 않았다.

추가적으로 연구팀은 무균 마우스 실험을 통해 푸조박테리아가 sIgA 생성 저해에 직접적인 원인이 되는 것을 재검증했다.

▲그림설명: (A) IgA 성숙과 관련이 있는 유전자 모듈(IGAM)의 발현이 감소한 군에서 환자의 예후가 좋지 않은 것을 확인했다. (B) 특히, 푸조박테리아 양성 대장암에서 IGAM의 발현이 감소한 군에서 예후가 가장 좋지 않은 것으로 분석됐다.

무균 마우스 모델과 푸조박테리아 감염 모델의 대장조직에서 단일세포 RNA 시퀀싱 분석을 진행한 결과, 푸조박테리아 양성 모델에서 IgA 성숙이 저해되는 현상을 관찰할 수 있었으며, IgA 형질세포와 선천 면역을 담당하는 ‘M2 대식세포’ 간 상호작용이 저하돼 sIgA 기능이 약해지는 것을 확인했다.

이로 인해 세균의 침투를 효과적으로 차단하지 못해 종양 내 세균 부담이 증가하고, 만성 염증을 유발해 예후를 악화시키는 것으로 나타났다.

김한상 교수는 “이번 연구를 통해 구강 세균 푸조박테리아가 대장암의 치료 예후를 악화시키는 기전을 규명했다”면서 “해당 기전을 활용해 푸조박테리아 양성 대장암 환자에게 맞춤형 치료 전략을 적용할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

이인석 교수는 “이번 연구는 단세포 유전체 생물정보 분석 기술을 활용해 대장조직 내 B세포 성숙에 푸조박테리아가 미치는 영향을 규명한 최초의 연구로서 의미가 크다”라고 덧붙였다.

이번 연구는 질병관리본부의 포스트게놈다부처유전체 사업, 한국연구재단의 미생물 제어 및 응용 원천기술개발 사업, 과학기술정보통신부 구강마이크로바이옴 기능 평가 플랫폼 및 질환 제어 원천 기술 개발, 한국보건산업진흥원의 의사과학자 글로벌 공동연구 사업의 지원을 받아 수행됐다.