세계 최초 질환 모델 개발 및 유전자 교정 치료 가능성 확인

   고려대학교 의과대학 융합의학교실 이현지 교수 연구팀(공동 제1저자 김상훈, 김지은, 주성진 고려대 의대 박사과정생, 공동교신저자 이현지 교수)이 서울대학교 수의과대학, ㈜엣진과 공동연구를 통해 세계 최초로 레버씨 시신경 위축증 유전자 교정 치료에 성공했다.

▲ (사진 좌측부터)공동 제1저자 김상훈, 김지은, 주성진 고려대 의대 박사과정생, 공동교신저자 고려대 의대 융합의학교실 이현지 교수

레버씨 시신경 위축증(Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON)은 모계유전되는 미토콘드리아 질환으로, 시신경세포의 퇴행으로 인해 급격한 중심시야 손실과 실명을 초래한다. 주로 10~30대 젊은 남성에게서 발병하며, 전 세계적으로 약 3만~5만 명 이상이 시력을 잃는 주요 유전성 시신경 질환으로 알려져 있다.

LHON의 원인은 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 내 MT-ND4, ND1, ND6 등 복합체 I 유전자의 점 돌연변이다. 그 중, MT-ND4의 m.G11778A 변이가 전체 환자의 약 70%를 차지한다. 그러나 미토콘드리아 내부에는 일반적인 CRISPR 유전자 가위의 가이드 RNA가 진입하지 못하기 때문에 유전자 치료가 불가능했다. 현재 승인된 유일한 치료제인 이데베논(Idebenone) 역시 미토콘드리아 기능을 일시적으로 보조할 뿐 근본적인 치료 효과는 제한적이었다. 이 때문에 정확한 질환 모델 구축과 근본적 교정 기술 개발이 전 세계적으로 시급한 과제로 여겨졌다.

연구팀은 미토콘드리아 염기교정 기술인 High-Fidelity DdCBE(Hifi-DdCBE)를 이용해 사람 LHON 변이와 대응되는 MT-ND4 G11778A 변이(m.G11185A)를 생쥐에서 정밀하게 구현했다. 이 모델은 망막 시신경층 두께 감소, 시신경세포 수 감소, 시기능 저하 등 실제 LHON 환자와 동일한 병리적 특징을 보였다. 

▲ 미토콘드리아 유전질환 레버시신경위축증(LHON)의 원인인 MT-ND4 유전자 변이(G11778A)를 그대로 모사한 세계 최초의 생쥐 모델. 연구팀은 AAV 기반 TALED 유전자 교정 기술로 생쥐 모델과 환자 유래 세포에서 변이된 mtDNA를 교정해 유전자 교정 치료 가능성을 실험적으로 입증했다.

이후 연구팀은 지난 2024년 Cell 논문에 보고했던 정밀도 향상형 TALE-linked deaminase(TALED-V28R)를 이용하여 AAV(아데노부속바이러스)로 전달함으로써, 변이된 mtDNA를 정상 염기로 교정하는 치료법을 적용했다.

유리체 내 주사를 통해 주입된 AAV-TALED V28R은 시신경세포의 병인 유전변이를 교정했다. 망막 두께와 시신경세포 수가 정상 수준으로 회복됐고, 시각 기능(OKN·ERG 검사) 또한 유의미하게 개선됐다. 더불어 TALED V28R을 LHON 환자 유래 세포에도 적용한 결과, ATP 생성 및 미토콘드리아 복합체 I 활성이 회복돼 임상 적용 가능성의 근거를 제시했다.

공동 제1저자인 김상훈 고려대 의대 박사과정생은 “치료제의 부재로 고통받고 있는 환자들에게 새로운 가능성과 희망이 생길 것”이라며 “앞으로 미토콘드리아 유전자 교정 기술을 더욱 발전시켜, 실제 임상 현장에서 활용될 수 있도록 연구에 매진하겠다”고 했다.

공동 연구책임자인 고려대 의대 융합의학교실 이현지 교수는 “이번 연구는 세계 최초로 미토콘드리아 질환 생체 모델에서 유전자 교정 치료 효과를 실증한 연구”라며 “앞으로 레버씨 시신경 위축증을 비롯해 다양한 미토콘드리아 유전질환의 유전자 교정 치료제가 임상적 적용 단계로 도약해 실제 치료제로 상용화되기를 기대한다”고 말했다.

이번 연구는 세계적 국제학술지인 (IF=15.7)에 ‘생체 내 미토콘드리아 염기 교정으로 레버 유전 시신경병증 생쥐 모델에서 유전자 변이와 시각 기능을 정상화(In Vivo Mitochondrial Base Editing Restores Genotype and Visual Function in a Mouse Model of LHON)’ 라는 제목으로 게재됐다.