김형표 교수팀 “DNA 연결구조에 따라 유전자 작동, 약물 반응 달라”

면역질환·약물반응 이해 단서…정밀의학 기초 자료로도 기대

   유전체의 입체구조가 면역 유전자 작동 여부에 영향을 미친다는 연구결과가 나왔다.

연세대 의과대학 열대의학교실 김형표 교수와 의생명과학부 이은총 교수 연구팀은 면역반응을 조절하는 유전체의 구조 변화가 유전자의 작동 방식과 약물 반응을 조절한다고 12일 밝혔다.

이번 연구결과는 옥스퍼드대학교에서 출판하는 유전체 분야의 대표적인 국제학술지 Nucleic Acids Research(IF 13.1) 최신호에 게재됐다.

최근 연구를 보면 DNA는 단순히 길게 늘어선 실 형태가 아니라 접히고 연결된 입체구조를 이루고 있다. 이 입체구조는 유전자를 언제, 얼마의 강도로 작동시키는지 결정하는 것으로 알려져 있다.

면역반응은 여러 유전자가 동시에 작동하는 복잡한 과정을 거친다. 면역세포의 경우 외부 자극이나 약물에 빠르게 반응해야하기 때문에 DNA의 입체구조가 면역기능 조절에 관여할 수 있다는 가능성이 제기돼 왔다. 하지만 실제 면역세포에서 입체구조가 면역유전자 작동과 약물반응에 어떤 영향을 미치는지에 대한 연구는 부족한 실정이다.

김형표 교수 연구팀은 CTCF 단백질에서 일부 기능을 제거한 CD4⁺ T 세포를 만들어 정상세포와 비교했다. CTCF 단백질은 염색질 3차 구조를 결정하는 핵심 단백질이다. DNA가 접히고 연결되는 구조를 정리하는, 유전자들이 엉키지 않도록 질서를 잡아주는 구조 관리자 역할을 수행한다. CD4⁺ T 세포는 대표적인 면역세포로, 면역반응의 방향과 강도를 조절하는 면역계의 지휘자 역할을 담당한다.

비교 결과, 정상 CD4⁺ T 세포에서는 유전자와 유전자 조절 스위치(인핸서) 사이에 광범위한 입체적 연결 구조가 형성되어 있었으나, CTCF의 기능이 저하된 CD4⁺ T 세포에서는 이런 연결 구조가 전반적으로 약화되고 재편되는 양상이 관찰됐다. 면역 유전자가 정상적으로 작동하기 위해서는 단순히 유전자의 존재와 함께 멀리 떨어진 조절 부위와 안정적인 공간적 연결이 중요하다. 이런 연결 구조가 충분히 유지되지 않을 경우 유전자는 외부 신호를 효율적으로 전달받기 어려워지고, 그 결과 작동 방식에도 변화가 나타날 수 있다.

연구팀은 유전자의 작동 과정도 조사했는데, 유전체의 입체구조가 유전자 작동뿐만 아니라 작동 속도까지 조절하는 것을 확인했다. 유전자가 켜질 때 RNA 중합효소가 유전자 위를 따라 이동하며 정보를 읽는데, 이 과정에서 잠시 멈췄다가 다시 움직인다. 연결구조가 잘 유지된 유전자에서는 멈춤단계가 빠르게 풀려 다시 작동한다. 하지만 연결구조가 무너진 유전자에서는 유전자 작동속도가 눈에 띄게 느려졌다.

▲ CTCF에 의해 조율되는 3차원 인핸서 구조가 CD4⁺ T 세포에서 RNA 중합효소 II의 전사 멈춤–해제를 조절하고 면역 유전자 발현을 결정한다.

면역질환 치료에 사용되는 약물 실험에서도 유전체 구조에 따라 반응 정도가 달랐다. 같은 약물이라도 유전체의 3차원 구조 변화에 따라 특정 면역 유전자들의 전사 반응에서 차이를 보였다.

김형표 교수는 “이번 연구는 유전체 구조 변화가 실제로 유전자 작동 방식과 약물 반응까지 바꿀 수 있다는 점을 확인했다”며 “유전자를 평면적으로 바라보는 기존 접근을 넘어, 입체적인 연결 네트워크로 이해해야 한다는 새로운 분석 틀을 제시했다는 점에서 의미가 크다”고 설명했다.

김 교수는 또 “이번 연구로 면역질환과 자가면역질환을 이해하는데 중요한 단서를 제공할 뿐 아니라, 사람마다 약물 반응이 다른 이유를 설명하는 근거를 제시했다”며 “향후 개인 맞춤형 치료, 정밀의학으로 나아가는 데 핵심적인 기초 자료가 될 것으로 기대한다”고 말했다.