분당서울대병원 정신건강의학과 유희정 교수팀

- 단독으로는 영향 미미한 유전자 변이, 쌍으로 나타날 때 자폐와 뚜렷한 연관성 확인

- 자폐 발병은 유전적 요인이 크게 작용... 하지만 기존 연구는 단일 유전자 변이 분석에 집중

- 연구팀, 유전자 쌍 변이에 주목. 59,168건의 다민족 유전체 분석해 자폐와 연관성 높은 유전자 쌍 발굴

- 발굴한 유전자 쌍, 뇌 발달과 관련 있는 세포골격 만드는 역할. 실제 세포 수준 실험서 입증.

▲ 분당서울대병원 정신건강의학과 유희정 교수, 고려대 바이오시스템의과학부 안준용 교수, 이혜지 연구원(왼쪽부터)

     자폐 스펙트럼 장애(이하 자폐) 발병을 설명하는 새로운 유전적 기전이 밝혀졌다. 분당서울대병원은 정신건강의학과 유희정 교수와 고려대 바이오시스템의과학부 안준용 교수 공동연구팀은 단독으로는 영향이 미미한 유전자 변이라도 특정 두 유전자 변이가 함께 존재한다면 자폐와 뚜렷한 연관성을 보인다는 사실을 규명했다고 11일 밝혔다.

자폐는 사회적 상호작용의 어려움, 제한적이고 반복적인 행동 등을 특징으로 하는 신경발달질환이다. 유전적 요인이 발병에 크게 작용하는 것으로 알려져 있으나, 기존 연구들은 단일 유전자 변이 분석에 집중한 나머지 영향력이 작은 희귀 변이들의 역할을 밝혀내는 데 한계가 있었다.

연구팀은 이러한 한계를 극복하고자 ‘유전자 쌍(gene pair) 변이’에 주목하는 새로운 분석 방법을 도입했다. 단독으로는 효과가 크지 않은 희귀 변이도 특정 두 유전자에 함께 존재할 때 자폐와의 연관성이 증폭될 수 있다는 가설에서 출발한 것이다.

연구팀은 한국인 자폐 가족을 포함한 동아시아계와 유럽계 총 59,168건의 다민족 유전체 데이터를 분석했다. 그 결과 자폐와 연관성이 뚜렷한 유전자 쌍(동아시아계 6쌍, 유럽계 156쌍)을 발굴했다. 두 유전자가 함께 변이될 때 자폐 연관성이 유의하게 높아지는 패턴을 확인한 것이다.

발굴된 유전자 쌍들은 공통적으로 세포골격을 만드는 기능과 관련이 깊었다. 세포골격은 신경세포의 형태를 유지하고 세포 간 연결을 가능하게 하는 구조물로, 뇌가 발달하는 과정에서 핵심적인 역할을 담당한다. 유전자 쌍들이 변이되면 세포골격의 경로가 손상돼 결국 자폐를 유발할 수 있다고 연구팀은 설명했다.

발굴된 유전자 쌍이 실제 세포에서도 영향을 미치는지 직접 확인하기 위해 고려대 의과대학 선웅 교수팀과 공동 실험을 진행했다. 세포실험을 통해 해당 유전자 쌍에서 유전자 하나의 기능만 억제했을 때에는 유의한 변화가 없었으나, 두 유전자의 기능을 모두 억제하자 세포 표면의 섬모 형성이 뚜렷하게 감소했다.

섬모는 세포가 주변 환경의 신호를 감지하는 구조물로, 정상적인 뇌 발달에 중요한 역할을 한다. 이 결과는 두 유전자의 변이가 단순한 합산 효과를 넘어 시너지 효과를 낸다는 것을 세포 수준에서 직접 입증한 것이다.

▲ 자폐 관련 유전자 쌍 중 하나만 변이될 때(좌)와 둘 다 변이될 때(우) 섬모 길이 차이 유전자 쌍이 함께 변이될 때 세포 표면의 섬모 형성이 뚜렷하게 감소했다.

추가적으로 유전자 쌍의 영향은 성별에 따라 다르게 나타났다. 해당 변이를 가진 남성 자폐 환자에서는 자폐 증상의 심각도가 유의하게 높게 나타난 반면 여성 환자에서는 같은 유전자 쌍 변이를 가지더라도 증상의 심각도에 차이가 관찰되지 않았다.

유희정 교수는 “같은 유전 변이라도 성별에 따라 영향이 다르게 나타난다는 발견은 자폐 진단과 지원에서 개인별 특성을 고려한 맞춤형 접근이 필요하다는 것을 시사한다”며 “이번 연구는 자폐의 맞춤형 진단 전략과 예측 모델 개발에 매우 중요한 기초자료로 활용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

안준용 교수는 “개별적으로는 영향이 크지 않아 기존 분석에서 놓쳤던 유전 변이들이 특정 조합으로 함께 나타날 때 자폐에 의미 있는 영향을 줄 수 있다는 사실을 확인했다”며 “이 접근법은 자폐뿐 아니라 다른 신경발달 질환의 유전적 원인을 밝히는 데에도 새로운 길을 열어줄 것으로 기대한다”고 설명했다.

이번 연구는 국제적 출판사 ‘Springer Nature’에서 발간하는 유전체 생물학(Genome Biology, IF 9.4)에 게재됐다.

연구 진행에는 한국인유전체역학조사사업(KoGES) 자료와 한국바이오데이터스테이션(K-BDS) 컴퓨팅 자원을 활용했으며, KAIST·기초과학연구원(IBS) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장, 덴마크 오르후스 대학교 iPSYCH 국제공동연구팀이 참여했다. 아울러 과학기술정보통신부 한국연구재단(NRF), 고려대, 기초과학연구원(IBS), 룬드벡 재단의 지원을 받아 수행됐다.