- 서울대병원·하버드의대 공동연구팀, 혈액 단백질 9천여종 분석해 신장 섬유화 관련 신호 발견

- 미국 다인종 코호트에서 재현…투석 위험과의 연관성 확인

▲ 서울대병원 신장내과 한승석 교수

      국내 투석 환자의 주요 원인인 당뇨병콩팥병에서 신장 조직의 섬유화 정도를 반영하는 혈액 단백질 신호가 발견됐다. 이번 연구는 향후 혈액검사만으로 신장 조직의 섬유화를 파악할 수 있는 생체표지자 개발 가능성을 제시했다.

당뇨병콩팥병은 환자마다 신장 조직의 손상 양상과 섬유화 진행 속도가 다르다. 신장 섬유화를 평가하는 중요한 지표 중 하나는 간질 섬유화 및 세뇨관 위축( IFTA, 이하 ‘신장 섬유화’)이다. 신장 섬유화는 신장 조직이 흉터처럼 굳고 소변을 만드는 세뇨관이 위축된 정도를 의미하며, 만성콩팥병의 가장 중요한 소견이다.

이를 정확히 평가하려면 조직검사가 필요하지만, 침습적인 검사이기 때문에 대부분의 당뇨병콩팥병 환자에게 시행하기 어렵다. 이에 혈액검사와 같은 간단한 방법으로 신장 조직의 섬유화 정도를 평가하는 것이 중요한 과제로 꼽혀 왔다.

서울대병원 신장내과 한승석 교수와 미국 하버드의대·매사추세츠종합병원 신장내과 Eugene P. Rhee 교수 공동연구팀은 당뇨병콩팥병 환자의 혈액에서 ‘Ephrin-Eph 신호전달’ 경로가 신장 섬유화와 가장 밀접하게 관련돼 있음을 확인했다고 13일 밝혔다.

연구팀은 서울대병원에서 신장 조직검사로 당뇨병콩팥병을 진단받은 환자 129명의 신장에서 섬유화 정도를 정량적으로 평가했다. 이와 동시에 채취한 혈액에서 단백질 9,000종 이상을 분석해 신장 섬유화와의 연관성을 확인했다.

▲ 혈액 단백질 분석으로 확인한 신장 섬유화 관련 신호. Ephrin-Eph 신호전달 경로는 건강한 대조군보다 환자의 혈액에서 증가했으며, 신장 조직의 섬유화(IFTA) 정도와 강한 연관성을 보였다.

분석 결과, 신장 섬유화가 심할수록 혈액에서 더 강하게 나타나고, 건강한 대조군보다 당뇨병콩팥병 환자군에서 증가한 신호전달 경로 4개가 확인됐다. 이 가운데 ‘Ephrin-Eph 신호전달’ 경로가 신장 섬유화 정도를 가장 뚜렷하게 반영했다.

연구팀은 연구 결과의 재현성을 확인하기 위해 미국의 다인종 코호트인 콩팥 정밀의학 프로젝트(KPMP, 73명)와 보스턴 신장 조직검사 코호트(BKBC, 414명) 자료를 추가 분석했다. 두 코호트에서도 혈액 내 Ephrin-Eph 신호 점수가 높을수록 신장 섬유화가 심한 연관성이 재현됐다.

▲ 혈중 Ephrin-Eph 신호 점수에 따른 말기콩팥병 누적 발생률. 혈중 Ephrin-Eph 신호 점수가 가장 높은 그룹(3분위수, 빨간색)에서 말기콩팥병이 더 많이 발생했다.

서울대병원 환자군의 추적 관찰 자료에서도 혈액 내 Ephrin-Eph 신호 점수가 높을수록 말기콩팥병 발생 위험이 컸다. 신호 점수가 가장 높은 환자군(3분위수)은 가장 낮은 환자군(1분위수)보다 투석 위험이 8배 이상 높았다. 이러한 연관성은 나이·성별·신장 기능·알부민뇨·당화혈색소 등을 보정한 후에도 유지됐다.

또한 연구팀은 신장 조직의 멀티오믹스 분석을 통해 당뇨병콩팥병 환자의 신장에서 Eph 수용체 유전자인 EPHA4와 EPHB1의 발현이 증가한 것을 확인했다. 이들 유전자는 신장 섬유화와 관련된 상피-간엽 이행(EMT) 신호와도 연관성을 보여, Ephrin-Eph 신호전달 경로가 실제 신장 조직의 병리학적 변화와 연결될 가능성을 뒷받침했다.

한승석 교수(신장내과)는 “당뇨병콩팥병은 신장 기능이나 단백뇨 수치가 비슷하더라도 실제 신장 조직의 손상 정도와 향후 질병 진행 속도가 다를 수 있다”며 “이번 연구는 혈액 속 수천 개의 단백질을 분석해 실제 신장 조직의 섬유화 정도를 가장 잘 반영하는 신호를 발견하고, 이를 다양한 환자군과 실제 신장 조직 분석을 통해 확인했다는 데 의미가 있다”고 말했다.

이번 연구는 미국신장학회 국제 학술지인 ‘Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN)’ 최신호에 게재됐다.